A KCNA2 génmutációról

Ezt a részt csak azoknak ajánljuk, akiket érdekel az orvostudomány jelenlegi tudása az érintett génmutációról. Próbáltuk úgy összefoglalni, hogy mindenki számára érthető legyen (mi sem vagyunk orvosok).

Részlet Leó genetikai teszteredményéből:

 Az analízis során a KCNA2 génben a 3. exonban a c.1120A>G, p.(Thr374Ala)
 mutációt mutattuk ki heterozigóta formában.

Ezt a génmutációt az early infantile epileptic encephalophaty-val (EIEE), azaz a korai infantilis epilepsziás encephalopátiával hozták összefüggésbe.

Mit jelent ez pontosan?

Minden ami ez után jön, a tudomány jelenlegi állása szerint értendő, ezt fontosnak tartjuk kiemelni. A KCNA2 gén ezen konkrét mutációját emberekben legelőször 2016-ban írták le. Ez előtt egér és békakísérletek eredményeiről szól néhány cikk. Leó variánsát, illetve a működésmechanizmusát csak 2017-ben azonosították, örülhetünk, hogy egyáltalán ennyi információ a rendelkezésünkre áll, ahogy annak is, hogy van diagnózisunk. Sokaknak ez sem adatik meg.

Az oldalt frissítjük, ha esetleg olyan tanulmány jelenik meg, ami az itt leírtakat módosítja vagy új információt tartalmaznak.

Először nézzük meg, mi is az a KCNA2 gén.

A génjeink szakaszok a DNS-ben. A DNS-ünk tesz minket azzá, akik vagyunk, és az ebben található eltérések okozzák a genetikai eredetű betegségeket is. A DNS nem minden szakasza egyformán érzékeny a sérülésekre: bizonyos részeken nagyfokú változatosság figyelhető meg az emberi populációban, ezeken a részeken egy mutáció általában nem okoz problémát. Más részeken egyetlen kis eltérés is súlyos betegségeket tud okozni. Van egy kisebb szakasz, az exom, ez a DNS azon kb. 1%-nak az összefoglaló neve, ami a legfontosabb információkat tartalmazza a testünket felépítő fehérjékről. Tapasztalatok szerint a legtöbb genetikai betegség oka innen származik, ilyen a KCNA2 gén is.

A KCNA2 egy gén, a feszültség vezérelt kálium csatornák egyik fajtája. A név eredete az angol rövidítésből származik: Kalium Channel, A sub-family, member 2. A feszültség vezérelt ioncsatornák közé tartozik, ebből létezik többféle is, például a nátrium, a kalcium és a kálium ioncsatorna, ezek működésben és felépítésben eléggé hasonlítanak egymáshoz. Ezek a csatornák valójában fehérjék a központi idegrendszert felépítő idegsejtekben, melyek ionok átjutását szabályozzák a sejtmembránon keresztül.

Mi az ion és az elektromos feszültség?

  • Ion: elektromos töltésű részecske.
  • Elektromos feszültség: Két pont között végzett munka mennyisége (mértékegysége: Volt). Ez onnan lehet ismerős, hogy a magyar elektromos hálózat, az otthoni konnektorod, 230V-on működik.

Na de hogy függ össze ez az epilepsziával?

Az agy működése során is ugyanilyen elektromos feszültség ingadozik, csak sokkal összetettebb mintát követve és sok nagyságrenddel gyengébben. Amikor az agyunkban (és az idegrendszer egyéb részeiben) lévő idegsejtek információt továbbítanak, akkor különböző ionok és ioncsatornák sokaságát használják arra, hogy óramű pontossággal összehangolt módon nátrium, kálium és egyéb ionokat engedjenek be az idegsejten belülre vagy juttassanak ki onnan. Ezen ionok térben és időben összehangolt ki-be vándorlása valósítja meg azoknak az elektromos jeleknek a terjedését, amik végső soron például az izmainkat mozgásra bírják, vagy elolvastatják velünk ezt a bekezdést.

Ha az idegsejtek elektromos működésében zavar keletkezik, epilepsziának nevezzük. Leegyszerűsítve, természetesen. Az epilepsziának rengeteg megjelenési formája van, a pici kézrángatózáson át a pár másodperces figyelemkiesésen keresztül a legismertebb földön fekvő habzó szájú görcsölő verzióig, de ez egy nagyon nagy témakör, erre most nem térünk ki.

Na de mit jelent a többi rész? 

c.1120A>G, p.(Thr374Ala) mutációt mutattuk ki heterozigóta formában

Ez a mutáció okozza a problémát. A furcsa alfanumerikus rész az elején a mutációt azonosítja be. Ez nem egy fantázianév, hanem azt írja le, a génen belül hol és milyen eltérés alakult ki. Ez egy úgynevezett pontmutáció, ami azt jelenti, hogy a gént leíró DNS szakasz egyetlen pontján van eltérés a normálishoz képest. De honnan is tudjuk, hogy mi a normális?

Az orvostudomány fejlődésével egyre több és több ember DNS-ét sikerül analizálni, amiből óriási katalógusokat állítanak össze a kutatók. Számítógépes programok segítségével analizálják, hogy mik azok a részek amik hasonlóak és mik azok amik különbözőek az egyes egyedekben. Például a szem színét leíró részekben nagyfokú változatosság figyelhető meg, ezért néha nem is olyan egyértelmű kérdés eldönteni, mi is a “normális”/”egészséges”. Azonban a KCNA sajnos pont egy olyan gén, ahol a populáció döntő többségének pontosan ugyan az a genetikai kódja. Minden ettől eltérő mutáció előfordulási gyakorisága kevesebb, mint 1%, és ezek az eltérések általában súlyosan beteg emberekhez tartoznak.

Alább látható egy ábra arról, hogyan épül fel a KCNA2 csatorna, ami tehát kálium ionok átjutását szabályozza a sejtmembránon keresztül. A sárga, piros és kék pöttyök helye leírható betűkkel és számokkal is, például: p.(Thr374Ala), az ábrán világoskék “T374A” jelzéssel (ez a Leót érintő mutáció). Ez azt jelenti, hogy a 374. pozícióban a thrionin (Thr) aminosav helyett alanin (Ala) aminosav található. Ugyanezt az információt tartalmazza a c.1120A>G jelölés is, csak úgy megfogalmazva, hogy az 1120. bázispárban adenin (A) helyett guanin (G) található. Mintha azt mondanám, hogy egy könyvben a 374. szó az “ír” helyett “úr”, vagy hogy az 1120. betű “í” helyett “ú”.

Végül, de nem utolsó sorban a heterozigóta forma azt jelenti, hogy Leó kromoszómái közül csak az egyik felében található meg a mutáció, a másik normális. Amiket Leó még meg tud csinálni az azért tudja, mert az 1-es kromoszómapárjának az egyik fele jól működik. A másik felében egy adott ponton thrionin aminosav helyett alanin aminosav található. Ennyi. Ez okoz minden problémát.

Ha csak annyit mondunk, Leónak KCNA2 génmutációja van, az még nem írja le pontosan a helyzetét. Van olyan KCNA2 génmutációval élő gyermek, aki kacagva szaladgál. Attól függően, hogy hol helyezkedik el az eltérés a fehérjét kódoló DNS-szakaszaban, 3 csoportot azonosítottak a gén működésével kapcsolatban.

extracellular intracelluar NH2 De novo variants in KCNA2-related encephalopathies R297Q T374A Gain-of-Funün Gain- and Loss-of n KCNA2 e e 0.2, a voltage• gated potassium channel important for neuronal
  • Loss of function (az ábrán pirossal jelölve): az ebbe a csoportba tartozó génhibák funkcióvesztést (alulműködést) okoznak. Funkció alatt itt a gén funkcióját, vagyis a kálium ionok áteresztőképességét kell érteni, ami ez esetben a normálisnál gyengébb működést jelent. Ez a KCNA2 legenyhébb formája, ezek a gyerekek fejlődnek a legjobban, ők vannak a legközelebb az átlaghoz.
  • Gain of function (az ábrán sárgával jelölve): az ebbe a csoportba tartozó génhibák bizonyos funkciók felerősödését (túlműködését) okozzák. Az ioncsatorna vagy túl sok iont, vagy túl sokáig enged át a normálishoz képest. Nekik már súlyosabbak a tüneteik, de már találtak olyan gyógyszert, ami tüneti kezelést adhat.
  • Gain and loss of function (az ábrán világoskékkel jelölve): Ez a legbonyolultabb, itt egyszerre van alul- és túlműködés, vagyis a csatorna nem nyit ki eléggé amikor épp kellene neki, de nem is zár be eléggé amikor az lenne a dolga. Ez okozza a legsúlyosabb tünetegyüttest. Leó mutációja ebbe a csoportba tartozik.

A génben talált eltéréseket eddig az alábbi betegségekkel hozták összefüggésbe.

  • Early infantile epileptic encephalophaty: Korai infantilis epilepsziás encephalophatia (agyi eltérés)
  • Myoclonusok
  • Tremor
  • Görcsök
  • Ataxia (izomkoordináció hiánya, nehézsége)
  • Elmaradás az értelmi fejlődésben
  • Megkésett fejlődés

Tehát a génmutáció önmagában nem csak epilepsziát okoz, az érintetteknek sok más tünettel is együtt kell élniük.

Jelenleg León kívül a világban mindössze 6 gyerekről írtak, aki pontosan ezzel a mutációval él. Ezen kívül mi találtunk még kettőt, tehát jelenleg Leóval együtt összesen 9 ilyen betegséggel élő gyermekről tudunk. Ezzel Leó nem szimplán ritka, hanem ultra-ritka betegséggel élőnek számít. Úgy néz ki, megnyerte a genetikai lottó főnyereményét, ugye?

Tanulmányok, melyekben szerepel a Leót érintő mutáció: